L'action de Rec² commence exactement au moment où se terminait le premier film. « En de nombreuses occasions, alors que nous montrions le film [Rec] à des publics divers, les spectateurs nous soumettaient des questions et des interprétations auxquelles personne n'avait encore songé. Des détails étranges et apparemment évidents, mais qui nous avaient échappé. (…) Nous voulions en savoir plus. Explorer les possibilités de ce que nous n'avions fait qu'esquisser. »

A la base, Jaume Balagueró et Paco Plaza prévoyaient de faire de Rec² un dyptique, soit deux films sortant simultanément et s'attachant chacun à l'un des points de vue de la même histoire. Forcés d'abandonner ce concept, ils ont décidé de tout regrouper dans un seul et même long métrage.

Lors de sa sortie en Espagne, le film a attiré près de 350 000 spectateurs en trois jours, ce qui constituait l'un des plus gros démarrages de l'histoire pour un film espagnol.

Les autorités viennent de perdre le contact avec les occupants de l'immeuble mis en quarantaine. Personne ne sait vraiment ce qui se passe à l'intérieur. Dehors, le chaos règne...

La brigade d'intervention spéciale, équipée de plusieurs caméras et envoyée sur place pour analyser la situation, va devoir affronter une menace bien réelle...